Santa Cruz
La ciudad fue fundada por el capitán realista Ñuflo de Chávez el 26 de febrero de 1561, tras una expedición integrada por 158 españoles y unos 1.500 originarios que marcharon desde Asunción, Paraguay. La nueva población fue bautizada con el nombre de Santa Cruz de la Sierra en honor a la ciudad natal de Ñuflo de Chávez en Extremadura, España. Esta fundación se realiza a orillas del arroyo Sutó, en la serranía de Chiquitos, como una avanzada al este de los territorios ocupados por España, próximo a donde hoy se asienta San José de Chiquitos. Y hoy aquel recordado como Santa Cruz la Vieja y se pueden observar los trazados que se hicieron para su población. La ciudad tuvo dos traslados; cuando Ñuflo de Chávez preparaba una expedición para llegar a territorios de los Moxos, fue muerto en el mes de septiembre de 1568 por un Cacique de la parcialidad de los "avá" o guaraníes llamada itatín.
Por avatares históricos, después de muchas penurias, los pobladores de la primigenia ciudad, en 1590 se trasladaron a otra localidad en lo que es ahora el Santuario de Cotoca en manos del Cap. Lorenzo Suárez de Figueroa. En 1591 la mayor parte de los cruceños llegados de la Chiquitanía, siguen viaje hasta San Lorenzo Real de la Frontera, donde se asientan definitivamente, imponiendo el nombre de su ciudad natal Santa Cruz de la Sierra. Una pequeña parte de esa gente cruceña se quedó en Cotoca.
San Lorenzo Real de la Frontera fue fundada por el Capitán español Gonzalo Solís de Holguín en territorios de los Llanos de Grigotá el 21 de mayo de 1595. Santa Cruz de la Sierra, en el lugar de su primera fundación, en la Chiquitanía, tuvo una existencia de 44 años. Cuando estos cruceños eran trasladados por disposición de la Real Audiencia de Charcas a San Lorenzo Real de la Frontera, antes de llegar se resistieron y se establecieron en lo que ahora es Cotoca. Después de 17 años de vivir en Cotoca, parte de su gente aceptó a los padres jesuitas y al entonces Gobernador Don Nuño de la Cueva, trasladarse al lugar donde hoy es la ciudad de Santa Cruz de la Sierra.Santa Cruz fue principalmente la región donde se crearon mayores asentamientos jesuitas, Misiones o reducciones indígenas. Puesto que en los alrededores aun existían una gran cantidad de pueblos de originarios, muchos de ellos belicosos (en contra de la usurpación); la labor misionera de los jesuitas llega a la cúspide de su labor con la transculturización o catequización del total de estos pueblos y la edificación de Conjuntos misionales que hasta hoy perduran y han sido nombradas por la UNESCO como Patrimonio Cultural de la Humanidad.
Las Misiones Jesuitas de Chiquitos llegan a su decadencia después de la expulsión de los jesuitas en 1767.
Entre 1966 y 1967, Se desarrolla la guerrilla comunista en el sector de Vallegrande perteneciente a Santa Cruz, finaliza con la muerte del famoso guerrillero Ernesto Che Guevara.
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